7.1 CART细胞治疗的发展过程.pdf

CART细胞治疗的发展过程 隋潇徽 简介 •细胞免疫治疗是继手术，放疗，化疗之后新兴的一种重要的肿瘤治疗手段， T细胞又是机体细胞免疫功能的主要效应细胞，一直是肿瘤治疗研究中的热 点。 •T细胞免疫治疗的发展经历了以下几个阶段： 1、细胞因子激活的杀伤细胞 (LAK)，肿瘤浸润细胞（ TIL）。 2、细胞因子诱导的杀伤细胞（ CIK）。 3、树突状抗原递呈细胞刺激细胞因子诱导的杀伤细胞（ DC-CIK） 4、嵌合抗原受体的 T细胞(CAR-T) 原理 •CAR-T是通过基因工程技术构建的一种表达嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptor，CAR)的T细胞，使其在肿瘤免疫效应上具有靶向性、 MHC非限制性、 效应持久性等特点，一旦与靶细胞结合，胞内信号转导区将活化信号传入 T 细胞，激活 T细胞，分泌多种细胞因子，通过细胞毒性作用而发挥抗肿瘤细 胞效应。 CART细胞结构 CAR-T细胞结构 •1、胞外抗原结合域：即免疫球蛋白的单链可变区，可识别肿瘤相关抗原。 重组ＣＡＲ与抗原的结合不需要依赖于ＭＨＣ的 递呈，有效避免 了肿瘤细胞ＭＨＣ表达下调这一免疫逃逸机制。 •2、跨膜区：连接胞外抗原结合域和胞内信号域，一般由二聚体 膜蛋白组成，主要包括ＣＤ３、 ＣＤ４、 ＣＤ８、 ＣＤ２８ 等，能 将ＣＡＲ结 构锚定于Ｔ细胞膜上。 •3、胞内信号域：采用免疫受体酪氨酸活化基序（ＩＴＡＭ） ，当 胞外区与其识别的抗原结合时，就会向胞内传导ＴＣＲ 样信号。 根据胞内信号域结构的差异，ＣＡＲ可划分为四代。 CAR-T细胞的发展历程 •第一代CAR-T:识别肿瘤相关抗原的单链可变区片段（ scFv）同T细胞的胞内信 号区结合 (TCR/CD3和FCR)。 •第二代CAR-T:在第一代CAR分子基础上，在 CAR分子胞内区增加了共刺激分子 的胞内结构域，提高了 T细胞的活化。 •第三代CAR-T:在CAR分子胞内区引入两个及以上的共刺激分子的胞内结构域， 增强了T细胞抗肿瘤效应，并延长了 CAR-T在体内的活性时间。 •第四代CAR-T：较三代 CAR-T增加了细胞因子的分泌表达功能，从而招募和活 化更多的免疫细胞，增强抗肿瘤效应。 今天 Emma 2012 CAR-T的应用 •1、血液系统恶性肿瘤： B-急性淋巴细胞白血病，难治 /复发慢性淋巴细胞白 血病，非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤等。 •2、实体瘤：卵巢癌，间皮瘤，肺癌，胰腺癌，肝癌，乳腺癌，结肠癌等。 作用优势 •靶向作用： CAR-T通过特异性的结合肿瘤细胞表面抗原，发挥抗肿瘤作用， 作用更为精准。 •作用持久： CAR-T