7.3 CAR-T治疗的不良反应和处理.pdf

CAR-T治疗的不良反应及处理 隋潇徽 细胞因子释放综合征（ cytokine release syndrome) •CRS也称细胞因子风暴， 是CAR-T 在临床应用中一个最主要的不 良反应。 机理：T 细胞在体内扩增引起炎性细胞因子大量释放，除 T细胞外， B细胞，NK细胞，单核 /巨噬细胞系统也参与了 CRS的发生。有研 究发现CRS 与回输CAR-T 时机体的肿瘤负荷有相关性，肿瘤负荷 越高，CRS 越严重。 临床表现：多发生在 CAR-T回输后2-3周，临床表现为发热、低血压、 肌痛、心脏，肺，肾脏等脏器功能损害等，严重时有生命危险。 治疗策略： 1、对症支持治疗。 •2、IL-6是细胞因子释放综合征中一个主要的炎性因子，临床上 应用白细胞介素（ IL）-6 受体拮抗剂 tocilizumab 可缓解症状，减 少致死性事件的发生。 •3、严格限制每次输注的细胞数量以减低 CRS的发生。 •4、通过监测 C-反应蛋白，铁蛋白， IL-6，TNF-α，INF-γ等CRS相关 炎性指标，早期发现和治疗 CRS。 •5、糖皮质激素可控制 CRS的症状，但抑制淋巴细胞增殖活化，影 响CAR-T的抗肿瘤作用。 脱靶效应（ on targe/off-tumor toxicity) •脱靶效应： 实体瘤细胞常常缺乏特异性表达的抗原，因此 当肿瘤细胞和正 常细胞表达相同抗原时， CAR-T无法区分，从而同时攻击表达相 应抗原的肿瘤细胞和正常细胞。如靶向 CD19 的CAR-T 治疗，会 导致B 细胞发育不良，患者体内缺乏正常的 B细胞，分泌人免疫 球蛋白水平低下，易发生感染。 实体瘤细胞基因表达不稳定，易出现靶抗原丢失，从而逃避了 CAR-T的作用。 脱靶效应（ on targe/off-tumor toxicity) •解决策略 1、设计多个抗原复合的 CAR结构，通过识别抗原组合，提高 CAR-T 的特异性。 2、基质细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，且抗原表达稳定，可 作为替代抗原，间接作用于肿瘤细胞。 3、来自美国宾夕法尼亚大学的 研究发现，调整 CAR 的亲和力能够 更好得区分 CAR-T 特异性，既能有效杀伤癌细胞，又能避免对正 常细胞的攻击，从而提高治疗的安全性。 神经毒性 •神经毒性是 CAR-T治疗中除 CRS外另一严重的并发症。 •临床表现： 包括谵妄、语言障碍、运动障碍、癫痫发作、共济失调、视 野缺损等，这些不良反应多为自限性的，也可能留下永久性后遗 症。 发生机制：尚不明确。在部分出现神经毒性患者脑脊液中可检测到 持续存在的 CAR-T细胞，且细胞因子水平高于血液，推测可能与 CAR-T穿透血脑屏障，引发中枢神经系统 CRS有关。 神经毒性 •治疗策略： 1、对症处理：脱水、降颅