【呼吸科-指南】2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识.pdf

2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 作者：周彩存 上海市肺科医院 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成 为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。 2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗 癌协会临床肿瘤学专业委员会（ Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届 “中国肺癌高峰共识会 ”，最终形成了非小细胞肺癌（ non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子 靶向药物耐药处理共识 [1] 。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新。 共识一： EGFR 突变型肺癌，建议检测 BIM 治疗前应检测 EGFR 突变型肺癌的 BIM 以判断是否出现原发性耐药。 BIM 是BCL-2 蛋白家 族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（ epidermal growth factor receptor， EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（ tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有 EGFR 突变 的肺癌细胞的凋亡 . 其中编码的 BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的 促凋亡蛋白。东亚人群中 BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促 凋亡活性的 BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对 EGFR TKI 的原发耐药或削弱 TKI 的临床疗 效。上海市肺科医院研究发现， 12.8%（45/352）的患者缺乏 BIM 的多态性，并且其对 EGFR 的 ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示， BIM 多态性的缺失是 EGFR 突变者预后差的一个独 立预后因子 [2] 。韩国的团队也报道原发性耐药患 者中有19% 的患者具有 BIM 多态性 [3] 。Wu 等的 研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶 ERK 活化，可通过 BIM 的69 位丝氨酸和 Mcl-1 的 163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调 BCL-2 的表达和上升 Mcl-1，从而克服 EGFR 的耐药性 [4] 。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对 EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明 确耐药的具体机制 Camidge 将EGFR TKI 耐药分为 4 类，包括： ①出现耐药突变，如 T790M 突变；②旁路激 活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化 guide.medlive.cn （epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如 BIM 的多态性导 致EGFR-TKI 的原发耐药，通过 MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生 EGFR-TKI 的获得 性耐药 [5] 。 50% 的耐药机制是 E